D-amino acids and industry/D-amino acidi e industria

D-amino acids (D-AA) are exploided in a number of industrial uses. Here, a short list of their main fields of application is reported.

Pharmaceutical industry

Free D-AAs are of great medicinal value on their own: D-proline derivatives can treat Alzheimer’s disease, amyloid polyneuropathy and diabetes mellitus (Hertel et al., 2000), while D-phenylalanine can be used for the treatment of pain, depression and Parkinson’s disease (Heller, 1982). Indeed, D-AAs can augment the activity of antimicrobial agents against biofilms of clinical wound, for a review see (Aliashkevich et al., 2018). The combinatory treatments with several D-AAs is more effective and prevents the emergence of suppressor mutants, since different D-AAs target distinct pathways. As an example, mixtures of D-AAs efficiently enhanced sublethal concentration of the antimicrobial reagent THPS (tetrakis hydroxymethyl phosphonium sulfate), used in water treatment processes, in two types of biofilm consortia (Li et al., 2016), as well as increased the activity of the biocide NALCO7330 against biofilm (Jia et al., 2017). D-AAs can select the intestinal microbiota.

  1. Drugs and intermediates

Peptides containing D-AAs are very potent in disease therapy. D-AA-based peptide inhibitors, by interfering with the aggregation of amyloid-β peptides, can be used to treat Alzheimer’s disease patients (Kumar and Sim, 2014) and can also inhibit or reduce HIV infection and atherosclerosis. Replacement of D-histidine and D-cysteine in the ATN-161 (Pro-His-Ser-Cys-Asn) peptide improved the potency of inhibition of invasion and lung colonization in human prostate cancer (Veine et al., 2014). The presence of D-AAs in peptides enhances their activity and stability, favouring the receptor recognition process, e.g. D-AAs in host defense peptides improve the efficacy of novel therapeutic agents.

  1. Semi-synthetic antibiotics

Antibiotics (and other drugs) frequently contain D-AAs because of their longer half-life compared to the corresponding L-enantiomers, e.g. aspoxicillin shows a long half-life and low serum protein-binding properties. D-AAs are components of traditional and new penicillin and cephalosporin antibiotics: aspoxicillin is made of D-aspartate and amoxicillin and cephalexin added of D-hydroxy-phenylglycine generates cephafroxil.

Food industry

D-AAs are components of low calories, intense sweeteners: Alitame (L-Asp-D-Ala dipeptide) is 10-fold more potent than Aspartame (L-Asp-L-Phe dipeptide) and 2000-fold more potent than sucrose. D-AAs are also employed in food industry as flavor agents, additives, nutrition additives, etc. For more details see d-aa-in-foods and nutrition.

Cosmetics

D-AAs have been proposed to improve the skin quality. A significant reduction of wrinkle’s formation and skin smoothness may be improved by D-glutamic acid, while D-serine, D-cysteine, D-methionine and D-proline could have a protective effect reducing damage caused by UV radiation. D-alanine and D-hydroxyproline may contribute to maintain the integrity of the skin and its resistance to mechanical stress, by promoting the production of extracellular matrix molecules. D-aspartate shows an antioxidant function and a collagen production-promoting effect. Because of these interesting results, D-AAs have been included in some oil-in-water cosmetic emulsions (Omura and Furukawara 2014). For more details see cosmetics.

References

Aliashkevich A., Alvarez L. Cava F. New insights into the mechanisms and biological roles of D-amino acids in complex eco-systems. Front. Microbiol. (2018) 9, 683.

Heller B. D-phenylalanine treatment. Unites States Patent 4355044 (1982).

Hertel C., Hoffmann T., Jakob-Roetne R., Norcross R.D. For treatment of diseases associated with amyloidosis, such as Alzheimer’s disease, diabetes mellitus, familial amyloid polyneuropathy, scrapie, and Kreuzfeld-jacob disease. United States Patent 6103910 (2000).

Kumar J., Sim V. D-Amino acid-based peptide inhibitors as early or preventative therapy in Alzheimer disease. Prion (2014) 8, 119–124.

Jia, R., Li, Y., Al-Mahamedh, H. H., and Gu, T. (2017). Enhanced biocide treatments with D-amino acid mixtures against a biofilm consortium from a water cooling tower. Front. Microbiol. 8, 1538.

Li Y., Jia R., Al-Mahamedh H. H., Xu D., Gu T. Enhanced biocide mitigation of field biofilm consortia by a mixture of D-amino acids. Front. Microbiol. (2016) 7, 896.

Omura T., Furukawara T. Oil-in-water type emulsion skin cosmetic. United States Patent 8607750B2 (2014).

Veine D., Yao H., Stafford D., Fay K., Livant D. A D-amino acid containing peptide as a potent, noncovalent inhibitor of α5β1 integrin in human prostate cancer invasion and lung colonization. Clin Exp Metastasis (2014) 31, 379–393.

Author

Loredano Pollegioni, University of Insubria

I D-amino acidi (D-AA) sono utilizzati in svariati processi industriali. Qui viene riportato un breve elenco dei loro principali settori di applicazione.

Industria farmaceutica

I D-AA in forma libera sono di grande valore in campo farmaceutico: i derivati della ​​D-prolina possono contribuire al trattamento del morbo di Alzheimer, della polineuropatia amiloide e del diabete mellito (Hertel et al., 2000), mentre la D-fenilalanina può essere utilizzata per il trattamento del dolore, della depressione e del morbo di Parkinson (Heller, 1982). Inoltre, i D-AA possono migliorare l’attività degli agenti antimicrobici contro i biofilm nelle ferite, vedi (Aliashkevich et al., 2018). I trattamenti combinati con diversi D-AA sono più efficaci e prevengono l’insorgenza di ceppi mutanti soppressori poiché D-AA diversi hanno target differenti. Ad esempio, miscele di D-AA hanno potenziato in modo efficace la concentrazione subletale del reagente antimicrobico THPS (tetrakis idrossimetil fosfonio solfato, utilizzato nei processi di trattamento delle acque) in due tipi di consorzi di biofilm (Li et al., 2016), nonché hanno aumentato l’attività del biocida NALCO7330 contro i biofilm (Jia et al., 2017). Inoltre i D-AA sono in grado di selezionare il microbiota intestinale.

  1. Farmaci ed intermedi

I peptidi contenenti D-AA sono molecole molto potenti in terapia. Gli inibitori peptidici contenenti D-AA, interferendo con l’aggregazione dei peptidi di β-amiloide, possono essere usati per trattare i pazienti affetti dal morbo di Alzheimer (Kumar e Sim, 2014) e possono anche inibire o ridurre l’infezione e l’aterosclerosi da HIV. La sostituzione con D-istidina e D-cisteina nel peptide ATN-161 (Pro-His-Ser-Cys-Asn) ha migliorato il processo di inibizione dell’invasione e metastatizzazione polmonare nel carcinoma prostatico umano (Veine et al., 2014). La presenza di D-AA nei peptidi ne migliora l’attività e la stabilità, favorendo il processo di riconoscimento ligando-recettore, ad es. i D-AA nei peptidi di difesa dell’ospite migliorano l’efficacia di nuovi agenti terapeutici.b. Antibiotici semi-sinteticiGli antibiotici (e altri farmaci) contengono spesso D-AA e ciò incrementa la loro emivita rispetto alle molecole contenenti i corrispondenti L-enantiomeri; per esempio l’aspoxicillina mostra un’emivita lunga e basse proprietà di legame alle proteine del siero. I D-AA sono componenti di antibiotici a base di penicillina e cefalosporina, sia di quelli tradizionali che di quelli di nuova generazione: l’aspoxicillina contiene D-aspartato, mentre l’amoxicillina e la cefalexina addizionate di D-idrossi-fenilglicina generano il cefhafroxil.

Industria alimentare

I D-AA sono componenti di edulcoranti ipocalorici e dal forte potere dolcificante: l’alitame (dipeptide L-Asp-D-Ala) è 10 volte più potente dell’aspartame (dipeptide L-Asp-L-Phe) e 2000 volte più potente del saccarosio. I D-AA sono impiegati anche nell’industria alimentare come agenti aromatici, additivi, additivi nutrizionali, ecc. Per maggiori dettagli consultare d-aa-in-foods e nutrition.

Industria cosmetica

In campo cosmetico i D-AA sono stati proposti come principi attivi per migliorare la qualità della pelle. Attraverso l’uso di acido D-glutammico sono state riscontrate una significativa riduzione della formazione delle rughe ed una maggiore levigatezza della pelle, mentre D-serina, D-cisteina, D-metionina e D-prolina avrebbero un effetto protettivo dai danni causati dalle radiazioni UV. La D-alanina e la D-idrossiprolina possono contribuire a mantenere l’integrità della pelle e la sua resistenza alle sollecitazioni meccaniche, promuovendo la produzione di molecole della matrice extracellulare. Il D-aspartato mostra una funzione antiossidante e un effetto di promozione della produzione di collagene. In accordo con questi interessanti risultati, i D-AA sono stati inclusi in alcune emulsioni cosmetiche oil-in-water (Omura e Furukawara 2014). Per maggiori dettagli vedi cosmetics.

Referenze

Aliashkevich A., Alvarez L. Cava F. New insights into the mechanisms and biological roles of D-amino acids in complex eco-systems. Front. Microbiol. (2018) 9, 683.

Heller B. D-phenylalanine treatment. Unites States Patent 4355044 (1982).

Hertel C., Hoffmann T., Jakob-Roetne R., Norcross R.D. For treatment of diseases associated with amyloidosis, such as Alzheimer’s disease, diabetes mellitus, familial amyloid polyneuropathy, scrapie, and Kreuzfeld-jacob disease. United States Patent 6103910 (2000).

Kumar J., Sim V. D-Amino acid-based peptide inhibitors as early or preventative therapy in Alzheimer disease. Prion (2014) 8, 119–124.

Jia, R., Li, Y., Al-Mahamedh, H. H., and Gu, T. (2017). Enhanced biocide treatments with D-amino acid mixtures against a biofilm consortium from a water cooling tower. Front. Microbiol. 8, 1538.

Li Y., Jia R., Al-Mahamedh H. H., Xu D., Gu T. Enhanced biocide mitigation of field biofilm consortia by a mixture of D-amino acids. Front. Microbiol. (2016) 7, 896.

Omura T., Furukawara T. Oil-in-water type emulsion skin cosmetic. United States Patent 8607750B2 (2014).

Veine D., Yao H., Stafford D., Fay K., Livant D. A D-amino acid containing peptide as a potent, noncovalent inhibitor of α5β1 integrin in human prostate cancer invasion and lung colonization. Clin Exp Metastasis (2014) 31, 379–393.

Autori

Loredano Pollegioni, University of Insubria

Elena Crespi – FIIRV (DAAIR Center)

With the contribution of