D-AMINO ACIDS AND HEALTH/D-AMINO ACIDI E SALUTE

The presence of enzymes for synthesis and degradation of D-amino acids (D-AA) in humans has been demonstrated, and their endogenous origin has been confirmed. The most abundant D-AAs in mammals are D-serine (D-Ser) and D-aspartate (D-Asp): they are involved in many human pathologies such as schizophrenia, ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis), Alzheimer’s Disease (AD), Parkinson’s Disease (PD) and others. The investigation of the physiological role and possible implication of D-AAs in genesis and development of these pathologies is of utmost relevance.

D-SERINE

D-Ser is present in the central nervous system of vertebrates, and it is the principal co-agonist of NMDA receptors (NMDAR) (Danysz et al., 1998; Billard, 2015). These receptors are involved in the transmission of excitatory signals and modulate some physiological processes like neuronal migration and synaptic plasticity. A number of studies have demonstrated that decreased levels of D-Ser lead to altered NMDAR neurotransmission, a process related to susceptibility to schizophrenia (Wang et al. 2001; Coyle and Tsai, 2003; Hashimoto et al., 2003; Ferraris and Tsukamoto, 2011; Labrie et al., 2012).

Based on scientific results of recent years, D-Ser has been proposed as a therapeutic agent for schizophrenia treatment. High doses of this D-AA (30-60 mg/kg/day) improved neurocognitive functions of patients, and the same dose administered to high-risk individuals resulted in a significant reduction in negative symptoms compared to a placebo group, reflecting a potential use of D-Ser for the treatment of prodromal symptoms (Kantrowitz et al., 2015; McKay et al., 2019). D-Ser is also involved in the modulation of some biomarkers, like MMN (auditory mismatch negativity), a measure known to be sensitive to NMDAR dysfunction in animal models. Clinical studies have demonstrated that frequency MMN is very sensitive to D-Ser effects, and an improvement of this biomarker correlates with an amelioration of clinical response (Kantrowitz et al., 2018). Unluckily, D-Ser has a short half-life (4 hours) and alternative therapeutic approaches were investigated. On this side, a number of molecules acting as inhibitors of the enzyme deputed to D-AA degradation, namely D-amino acid oxidase (DAAO), have been identified (Sacchi et al., 2013): their use is supposed to increase the D-Ser levels in schizophrenia-affected patients rescuing the hypo-functioning of NMDAR. E.g., DAAO inhibition by sodium benzoate improved quality of life and Clinical Global Impression of patients with schizophrenia (Lane et al., 2013).

There are many evidence that age-related decrease in D-Ser levels could take part to the progression of cognitive decline, lowering activation of NMDAR. Thus, it is possible that a restored NMDAR activity using D-Ser may counteract age-related cognitive decline (Billard, 2015; Guercio et al., 2018). Some studies have confirmed an improvement in many aspects of age-related cognitive decline after D-Ser administration: an acute oral administration of 30 mg/kg of D-Ser improved spatial learning and problem solving in older rodents.

D-Ser is also involved in Alzheimer’s disease: an abnormal metabolism of this D-AA may lead to excessive activation of NMDAR, which seems to correlate to AD development. Increased levels of D-Ser are recorded in CSF (cerebrospinal fluid) of AD patients, which contribute to neurogenesis, neuronal survival and apoptosis modulation. Cellular death is inhibited by increased D-Ser in the early-phase of the disease, whereas it is stimulated in the later phases. Accordingly, increasing D-Ser levels in the initial phases of AD may contribute to limit nervous cells loss and counteract disease progression (Brito-Moreira et al., 2011; Talantova et al., 2013; Guercio et al., 2018).

In patients with fALS (familial Amyotrophic Lateral Sclerosis) an abnormal activation of NMDAR induces an excessive excitability of neuronal cells, the loss of motor neurons of brain and spinal cord, and neurodegeneration. Various studies showed increased D-Ser levels (and serine racemase expression) in cells of a transgenic mouse model of ALS (G93A mice) (Sasabe et al., 2007). D-Ser administration leads to a slower disease’s progression. Using specific inhibitors of serine racemase to decrease cord D-Ser levels could represent a new therapeutic approach to ALS.

Recent findings suggest that D-Ser could be useful in treatment of Parkinson’s disease. PD is a debilitating nervous disorder which provokes both physical (tremors, rigidity, loss of balance) and emotional changes. NMDAR modulation seems to be involved in the disease, as suggested by the modification in receptors abundance, structure and function following treatment with PD dopaminergic drugs (Hallet et al., 2004). As reported by (Gelfin et al., 2012), administration of 30 mg/kg/day of D-Ser lead to significant improvements of both motor and behavioural PD manifestations.

Acute administration of D-Ser has shown antidepressant and anxiolytic effects in mice (Malkesman et al., 2012) while an acute single dose of this D-AA improved mood in adult humans (Otte et al., 2013).

Furthermore, the analysis of plasma D-Ser levels could be used for an early assessment of chronic kidney disorders. In such patients, an increase in the plasma levels of this D-AA has been reported, while the levels in the urine were low. This has also been confirmed by the decrease in the GFR (glomerular filtration ratio), currently the most reliable parameter for the evaluation of these pathologies. GFR is indirectly measured through the evaluation of inulin clearance. Measurement of plasma D-Ser levels would represent a more direct parameter for evaluation of kidney diseases (Hesaka et al., 2019)

During the years, based on the evidence gained for rats, some concerns emerged: D-Ser might induce nephrotoxicity in humans. Such a nephrotoxicity is mainly due to hydrogen peroxide generation by DAAO-induced d-Ser degradation. The co-administration of a DAAO inhibitor with d-Ser represents a way to increase oral bioavailability of D-Ser and to prevent nephrotoxicity (Williams and Lock, 2005).

 

 

D-ASPARTATE

D-Asp is an endogenous amino acid found in free form in the endocrine glands, in particular in those associated with the reproductive system (D’Aniello et al., 1998), and in the cells of nervous system (Hashimoto et al., 1993) of animals, including rat and humans. In the endocrine system, it is involved in the regulation of hormone synthesis and release. In rats, D-Asp modulates the release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH), prolactin (PRL), luteinizing hormone (LH), growth hormone (GH), testosterone and progesterone (Genchi, 2017).

Recent studies have revealed that decrease in D-Asp levels may be involved in the pathophysiology of human infertility. Indeed, oligoasthenoteratospermic and azoospermic men present less D-Asp in seminal plasma and spermatozoa than normospermic ones (D’Aniello et al., 2005). Oral administration of D,L-Asp in rabbit leds to an increase in both sperm concentration and kinetic parameters, such as the overall percentage of motile spermatozoa, the average path velocity, the percentage of progressively motile spermatozoa (Macchia et al., 2010). Thus, a possible application of D-Asp for treatment of human infertility is desirable. In women, D-Asp is found in ovarian follicular fluids and its amount seems to correlate with oocyte quality and fertilization competence: older females subjected to in vitro fertilization presented lower D-Asp concentration than younger patients. D-Asp concentration may be considered as an additional biochemical marker for oocyte quality in patients undergoing in vitro fertilization (D’Aniello et al., 2007).

 

As D-Ser, also D-Asp can activate NMDAR and modulate a number of NMDAR-mediated processes like synaptic plasticity and memory (Errico et al., 2011; Errico et al., 2015). As mentioned above, hypo-functioning of NMDAR is correlated to schizophrenia. Actually, reduced levels of D-Asp and increased D-aspartate oxidase (the enzyme deputed to D-Asp degradation) mRNA expression is observed in prefrontal samples of schizophrenic patients (Errico et al., 2015). A study conducted on transgenic mice has revealed that constitutive high levels of D-Asp exert a putative protective effect against the schizophrenia-like symptoms induced by the NMDAR antagonist phencyclidine. A putative downregulation of the levels of D-Asp during the early phases of neuronal development and an abnormal metabolism of this molecule may be more dangerous during critical phases of brain development, when D-Asp levels are physiologically high. So, increasing D-Asp levels in schizophrenic patients might represent an interesting application of this D-AA in the treatment of this pathology.

D-Asp is involved also in Alzheimer’s disease: L-aspartic acid (L-Asp) residues of amyloid—β (Aβ) are partially converted to D-Asp, and this racemization may hinder the proteolytic attack on Aβ by aminopeptidases, resulting in the stabilization of Aβ deposits in stable plaques (Iwatsubo et al., 1996). Furthermore, Aβ containing D-Asp has caused apoptosis in PC12 cells (Kaneko et al., 2001) and produced a toxic peptide that damaged neurons. Thus, modulation of racemization of aspartic acid and regulation of D-Asp levels might be of interest in treating AD patients.

 D-Asp brain’s levels are modified during aging. In humans and in rodents they are high in the embryonic brain and decrease to very low amounts during postnatal life (Wolosker et al., 2000; Errico et al., 2011). Catabolism of this D-AA is due to D-aspartate oxidase (DASPO or DDO), whose expression increases in the post-natal phase. Studies conducted on Ddo-/-  transgenic mice, which do not degrade D-Asp and consequently present high levels of this D-AA, have revealed worst synaptic transmission and plasticity, ERK signaling, cognitive abilities, and increased sensitivity to phencyclidine-induced prepulse inhibition deficit (Errico et al., 2011; Cristino et al., 2015). On the other hand, an increase in free D-Asp content has beneficial NMDAR-mediated effects, counteracting bad symptoms listed above. It brings to hippocampal early- and late-phase LTP enhancement (Errico et al., 2008, 2011, 2014), ERK phosphorylation (Errico et al., 2011), and dendritic length and spine density (Errico et al., 2014), spatial memory improvement (Errico et al., 2008, 2011), and a reduction of prepulse inhibition deficits produced by psychotomimetic drugs (Errico et al., 2008, 2015). Thus, modulation of DDO and consequent regulation of D-Asp levels might represent a new treatment approach to contrast negative effects of aging (Punzo et al., 2016).

Recent studies have revealed that D-Asp may represent a new, important active compound in multiple sclerosis (MS) treatment. In an experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model, usually used to mimic demyelization and axonal damage which occur in multiple sclerosis disease, a reduction in myelin loss is observed after D-Asp administration, preventing the onset of MS (Goudarzvand et al., 2019; Afraei  et al., 2017 ).

OTHERS D-AMINO ACIDS

D-Asparagine, D-alanine and D-proline may be also of clinical interest. For example, their levels in plasma have been correlated with progression of renal pathologies. So, they could be used as biomarkers of renal damage, but also for the prognosis and presence of other pathologies (Kimura et al., 2016).

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Author

Elena Crespi – FIIRV (DAAIR Center) 

Loredano Pollegioni, University of Insubria

La dimostrazione che nell’uomo sono presenti gli enzimi per la sintesi e la degradazione dei D-amino acidi (D-AA) ne ha confermato l’origine endogena. I D-AA più abbondanti nei mammiferi sono D-serina (D-Ser) e D-aspartato (D-Asp): essi sono coinvolti in molte patologie umane come la schizofrenia, la SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica), la malattia di Alzheimer (AD), il Morbo di Parkinson (PD) ed altre. La ricerca del ruolo fisiologico e delle possibili implicazioni dei D-AA nella genesi e nello sviluppo di queste patologie è della massima rilevanza.

D-SERINA

D-Ser è presente nel sistema nervoso centrale dei vertebrati ed è il principale co-agonista dei recettori NMDA (NMDAR) (Danysz et al., 1998; Billard, 2015). Questi recettori sono coinvolti nella trasmissione di segnali eccitatori e modulano alcuni processi fisiologici come la migrazione neuronale e la plasticità sinaptica. Numerosi studi hanno dimostrato che livelli ridotti di D-Ser portano a una neurotrasmissione NMDAR alterata, un processo, questo, correlato alla suscettibilità alla schizofrenia (Wang et al., 2001; Coyle and Tsai, 2003; Hashimoto et al., 2003; Ferraris and Tsukamoto, 2011; Labrie et al., 2012).

Sulla base dei risultati scientifici degli ultimi anni, la D-Ser è stata proposta come agente terapeutico per il trattamento della schizofrenia. Alte dosi di questo D-AA (30-60 mg / kg / die) migliorano le funzioni neurocognitive di pazienti e la stessa dose somministrata a individui ad alto rischio determinano una significativa riduzione dei sintomi rispetto ad un gruppo di controllo, indicando così un potenziale uso della D-Ser per il trattamento dei sintomi prodromici (Kantrowitz et al., 2015; McKay et al., 2019). D-Ser è anche coinvolta nella modulazione di alcuni biomarcatori, come la MMN (negatività da discordanza uditiva), un parametro noto in modelli animali per essere sensibile al malfunzionamento dei NMDAR. Studi clinici hanno dimostrato che la frequenza di MMN è molto sensibile alla D-Ser e una modulazione di questo biomarcatore è correlata con un miglioramento della risposta clinica (Kantrowitz et al., 2018). Sfortunatamente la D-Ser ha una breve emivita (4 ore), quindi sono stati studiati approcci terapeutici alternativi rispetto alla semplice somministrazione. Sono state identificate molecole in grado di inibire l’enzima deputato alla degradazione dei D-AA, la D-aminoacido ossidasi (DAAO), (Sacchi et al., 2013): si ritiene che il loro utilizzo possa aumentare i livelli di D-Ser nei pazienti, contribuendo a ripristinare il corretto funzionamento dei NMDAR. Ad esempio, l’inibizione di DAAO da parte del benzoato di sodio ha migliorato la qualità della vita e la Impressione Clinica Globale di questi pazienti (Lane et al., 2013).

La diminuzione dei livelli di D-Ser osservata durante i processi di invecchiamento potrebbe contribuire alla progressione del deficit cognitivo riducendo l’attivazione dei NMDAR. Pertanto si potrebbe contrastare il deficit cognitivo legato all’invecchiamento ripristinando l’attività di questi recettori tramite la somministrazione di D-Ser (Billard, 2015; Guercio et al., 2018). Alcuni studi hanno infatti rilevato un miglioramento del deficit cognitivo correlato all’invecchiamento in seguito a trattamento con D-Ser: una somministrazione orale di 30 mg / kg di D-Ser ha migliorato le capacità di orientamento e di problem solving in roditori anziani.

D-Ser è anche coinvolta nella malattia di Alzheimer (AD): un metabolismo anomalo di questo D-AA può portare ad un’eccessiva attivazione dei NMDAR che sembra essere correlata con lo sviluppo della patologia. Nel liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti AD è stato riscontrato un incremento del livello di D-Ser, che contribuisce non solo alla neurogenesi e alla sopravvivenza neuronale, ma anche alla modulazione dell’apoptosi. Nella fase iniziale della malattia l’aumento di D-Ser inibisce la morte cellulare, mentre la stimola nelle fasi successive. Pertanto, l’aumento dei livelli di questo D-AA nelle fasi iniziali del morbo di Alzheimer può contribuire a limitare la perdita di cellule nervose e contrastare la progressione della malattia (Brito-Moreira et al., 2011; Talantova et al., 2013; Guercio et al., 2018).

Nei pazienti con fSLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica familiare) un’attivazione anomala dei NMDAR induce un’eccitabilità eccessiva delle cellule neuronali, la perdita di motoneuroni del cervello e del midollo spinale e la neurodegenerazione. Vari studi hanno mostrato un aumento dei livelli di D-Ser (e dell’espressione dell’enzima deputato alla sua sintesi, la serina racemasi) nelle cellule di un topo transgenico modello di ALS (topi G93A) (Sasabe et al., 2007). L’impiego di specifici inibitori della serina racemasi per diminuire i livelli di D-Ser nel midollo spinale potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico per la SLA.

Recenti scoperte suggeriscono che la D-Ser potrebbe essere utile anche nel trattamento del morbo di Parkinson (PD). Il PD è un disturbo nervoso debilitante che provoca cambiamenti fisici (tremori, rigidità, perdita di equilibrio) ed emotivi. La modulazione dei NMDAR sembra essere coinvolta nella malattia, come suggerito dal fatto che il trattamento con farmaci dopaminergici, utilizzati nella terapia del PD, modifica il numero, la struttura e la funzionalità di questi recettori (Hallet et al., 2004). Come riportato da (Gelfin et al., 2012), la somministrazione di 30 mg / kg / die di D-Ser ha determinato miglioramenti significativi sia delle manifestazioni motorie, sia di quelle comportamentali.

La somministrazione acuta di D-Ser ha mostrato effetti antidepressivi e ansiolitici nei topi (Malkesman et al., 2012) e ha dimostrato di migliorare l’umore negli esseri umani (Otte et al., 2013).

Inoltre, l’analisi dei livelli plasmatici di D-Ser potrebbe essere utilizzata per una valutazione precoce di disturbi renali cronici. In pazienti affetti da tali patologie è stato segnalato un aumento dei livelli di questo D-AA nel plasma, mentre nelle urine i livelli risultano bassi. Questo risultato è stato confermato anche dalla diminuzione del GFR (rapporto di filtrazione glomerulare), attualmente il parametro più affidabile per la valutazione di queste patologie. Il GFR viene misurato indirettamente attraverso la valutazione della clearance dell’inulina. La misurazione dei livelli plasmatici di D-Ser rappresenterebbe quindi un parametro più diretto per la valutazione delle malattie renali (Hesaka et al., 2019).

Nel corso degli anni, sulla base dei risultati acquisiti sui ratti, sono emerse alcune preoccupazioni relativamente all’uso della D-Ser poiché potrebbe indurre nefrotossicità nell’uomo. Tale nefrotossicità è dovuta principalmente alla generazione di perossido di idrogeno durante la degradazione del D-AA ad opera della DAAO. La co-somministrazione di un inibitore di tale enzima insieme alla D-Ser rappresenta una procedura per aumentare la biodisponibilità orale di D-Ser e contemporaneamente per prevenirne la nefrotossicità (Williams and Lock, 2005). 

D-ASPARTATO

D-Asp è un amino acido endogeno che si trova in forma libera nelle ghiandole endocrine, in particolare in quelle associate al sistema riproduttivo (D’Aniello et al., 1998), e nelle cellule del sistema nervoso degli animali, compresi ratti e umani (Hashimoto et al., 1993). Nel sistema endocrino il D-Asp è coinvolto nella regolazione della sintesi e del rilascio ormonale. Nei ratti, il D-Asp modula il rilascio dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), della prolattina (PRL), dell’ormone luteinizzante (LH), dell’ormone della crescita (GH), del testosterone e del progesterone (Genchi, 2017).

Studi recenti hanno rivelato che la diminuzione dei livelli di D-Asp può essere coinvolta nell’infertilità umana. Infatti, uomini oligoastenoteratospermici e azoospermici presentano meno D-Asp nel liquido seminale e negli spermatozoi rispetto ai soggetti normospermici (D’Aniello et al., 2005). La somministrazione orale di D,L-Asp nei conigli porta ad un aumento sia della concentrazione spermatica che dei parametri cinetici, come la percentuale complessiva di motilità, la velocità media e la percentuale di motilità progressiva degli spermatozoi (Macchia et al., 2010). Pertanto, è stato proposto l’uso del D-Asp per il trattamento dell’infertilità umana. Nelle donne, il D-Asp si trova nel liquido follicolare ovarico e la sua quantità sembra correlare con la qualità dell’ovocita e la sua capacità di essere fecondato: le donne più anziane sottoposte a fecondazione in vitro presentano una concentrazione di D-Asp inferiore rispetto alle pazienti più giovani. La concentrazione di D-Asp può essere considerata un ulteriore marcatore biochimico per la qualità dell’ovocita in pazienti sottoposte a fecondazione in vitro (D’Aniello et al., 2007).

Come D-Ser, anche D-Asp può attivare i recettori NMDA e modulare alcuni processi da loro mediati, come la plasticità sinaptica e la memoria (Errico et al., 2011; Errico et al., 2015). Come menzionato precedentemente, l’ipo-funzionamento di NMDAR è correlato alla schizofrenia. In campioni di corteccia prefrontale di pazienti schizofrenici (Errico et al., 2015) sono stati osservati livelli ridotti di D-Asp e aumentata espressione della molecola di mRNA per la D-aspartato ossidasi (l’enzima deputato alla degradazione di D-Asp). Uno studio condotto su topi transgenici ha rivelato che livelli costitutivamente alti di D-Asp eserciterebbero un effetto protettivo verso sintomi simili a quelli della schizofrenia indotti da fenciclidina, antagonista dei NMDAR. Una diminuzione dei livelli di D-Asp durante le prime fasi dello sviluppo neuronale e un metabolismo anomalo di questa molecola potrebbero essere più dannosi durante le fasi critiche dello sviluppo cerebrale, quando i livelli di D-Asp sono fisiologicamente alti. L’aumento dei livelli di D-Asp nei pazienti schizofrenici potrebbe rappresentare un’interessante applicazione di questo D-AA nel trattamento di tale patologia.

D-Asp è coinvolto anche nella malattia di Alzheimer: i residui di acido L-aspartico (L-Asp) del peptide β-amiloide (Aβ) sono parzialmente convertiti in D-Asp, e questa racemizzazione può ostacolare l’attacco proteolitico di Aβ da parte di aminopeptidasi, con conseguente formazioni di depositi di Aβ in placche stabili (Iwatsubo et al., 1996). Inoltre, il peptide Aβ contenente D-Asp ha dimostrato di possedere effetti pro-apoptotici nella linea cellulare PC12 (Kaneko et al., 2001) e ha dato origine ad un peptide tossico capace di danneggiare i neuroni. Pertanto, la modulazione della racemizzazione dell’acido aspartico e la regolazione dei livelli di D-Asp potrebbero essere di interesse nel trattamento di pazienti affetti da AD. 

Nel cervello i livelli di D-Asp si modificano con l’invecchiamento. Nell’uomo e nei roditori sono alti nelle fasi embrionali, mentre diminuiscono fino a livelli molto bassi durante la vita post-natale (Wolosker et al., 2000; Errico et al., 2011). Il catabolismo di questo D-AA è dovuto all’enzima D-aspartato ossidasi (DASPO o DDO), la cui espressione aumenta nella fase post-natale. Studi effettuati su topi durante l’invecchiamento indicano come si osservi un peggioramento in termini di trasmissione e plasticità sinaptica, della via di segnalazione di ERK, delle abilità cognitive ed una maggiore sensibilità al deficit di inibizione indotto da fenciclidina (Errico et al., 2011; Cristino et al., 2015). D’altra parte studi condotti su topi transgenici Ddo– / –, che non degradano il D-Asp, mostrano come un aumento del contenuto di D-Asp libero abbia effetti benefici grazie alla sua attività sui NMDAR, contrastando così i sintomi negativi precedentemente riportati. Nell’ippocampo il D-Asp apporta un miglioramento del processo di LTP sia nella sua fase iniziale che in quella tardiva (Errico et al., 2008, 2011, 2014), della fosforilazione di ERK (Errico et al., 2011), della lunghezza e della densità dendritica (Errico et al., 2014), della memoria spaziale (Errico et al., 2008, 2011) e apporta anche una riduzione del deficit di inibizione prodotto da farmaci psicotomimetici (Errico et al., 2008, 2015). Pertanto, la modulazione di DDO e la conseguente regolazione dei livelli di D-Asp potrebbero rappresentare un nuovo approccio terapeutico per contrastare gli effetti negativi dell’invecchiamento (Punzo et al., 2016). 

Studi recenti hanno rivelato come il D-Asp possa rappresentare un nuovo ed importante composto attivo nel trattamento della sclerosi multipla (SM). In un modello sperimentale di encefalomielite autoimmune (EAE), solitamente utilizzato per mimare la demielinizzazione e il danno assonale che si verificano durante la SM, in seguito alla somministrazione di D-Asp si osserva una riduzione della perdita di mielina, prevenendo così l’insorgenza della malattia (Afraei et al., 2017; Goudarzvand et al., 2019).

ALTRI D-AMINO ACIDI

Anche D-asparagina, D-alanina e D-prolina sono di interesse clinico. Ad esempio, i loro livelli plasmatici sono stati correlati con la progressione di patologie renali. Quindi, potrebbero essere usati come marcatori del danno renale, ma anche per la prognosi e la presenza di altre patologie (Kimura et al., 2016).

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Autori

Loredano Pollegioni, Università degli studi dell’Insubria

Elena Crespi – FIIRV (DAAIR Center) 

With the contribution of